In een duister plot hebben de aartsvijanden van Crash, Neo en Nina Cortex, de wezens van het eiland van Crash verandert in monsterlijke gedrochten. De gestoorde en rare Crash Bandicoot lukt het om de controle te krijgen over de enorme monsters en hun enorme krachten tegen elkaar te gebruiken. In Crash of the Titans vecht je dus niet alleen tegen vijftien verschillende monsters, maar ook als deze monsters. Je kunt bovendien hun speciale vaardigheden gebruiken. Sommige monsters kunnen bijvoorbeeld vuur spuwen en anderen kunnen de aarde doen trillen met enorme slagen.